解鎖生物“阿波羅” 靶向藥物市場本土藥企機會剖析

    2015年，全球醫(yī)藥領域最受矚目的詞語無疑是“Precision Medicine”（精準醫(yī)療）。年初美國奧巴馬總統(tǒng)發(fā)表的國情咨文中稱，將重點支持精準醫(yī)療發(fā)展，用于建立數(shù)據(jù)庫及基因篩查等。業(yè)內(nèi)都清楚，實施被譽為生命科學領域“阿波羅計劃”的人類基因組計劃，精準醫(yī)療可謂其中的落地計劃，無疑具有重大意義。

　　然而也有一些人懷疑：這一前沿的科學進展能否在短期內(nèi)改變我們的生活，增加我們解決嚴重疾病的辦法？

　　精準藥物研究進展

　　其實，人類基因組計劃已經(jīng)在不少領域逐步改變我們的世界。比如：產(chǎn)前的基因篩查已經(jīng)減少了嚴重基因缺陷胎兒出生的可能，不少靶向或其他基因技術藥物也在一些領域提升了疾病治療水平。

　　但這些改變并不系統(tǒng)，美國的“精準醫(yī)療計劃”希望加快“人類基因組計劃”的落地，讓其更多地為疑難疾病治療服務。其關鍵詞為基因測序、腫瘤、個性化。正如奧巴馬的提法：“讓基因匹配癌癥療法變得像輸血匹配血型那樣標準化，讓用藥劑量變得像測量體溫那樣簡單準確，即給恰當?shù)娜嗽谇‘數(shù)臅r間使用恰當?shù)寞煼??！?

　　精準醫(yī)療的核心是個性化，這與我們的傳統(tǒng)醫(yī)學理念很接近，講究疾病因人而異，因病而異。從這個角度看，中醫(yī)理論的望、聞、問、切就是一種精準診斷，給予不同患者不同的給藥方案恰恰也是精準治療。不過，中醫(yī)理論依靠經(jīng)驗，并不能很好地解決目前一系列疾病缺乏治療手段的現(xiàn)狀。

　　經(jīng)典“三步曲”不是定律

　　美國版精準醫(yī)療實施“三步曲”：首先是找到疾病和基因缺陷的聯(lián)系，其次是通過基因檢測找到患者的致病原因，最后就是開發(fā)靶向藥物精準地修復患者基因缺陷并盡可能減少藥物對正常機體的影響。

　　按照這個邏輯，前期的所有鋪墊都是為了讓靶向藥物最終戰(zhàn)勝疾病。然而，并非所有的藥物開發(fā)都是秉承先發(fā)現(xiàn)問題再解決問題的。

　　比如著名的靶向藥物易瑞沙，其作為創(chuàng)新藥物用于非小細胞肺癌治療。雖然該藥在歐美上市后表現(xiàn)極不理想面臨退市，但在東亞卻取得了令人驚訝的療效表現(xiàn)，不同種族患者對于易瑞沙的應答率大不相同。更多的研究發(fā)現(xiàn)，易瑞沙在EGFR突變?nèi)巳褐兄委熡行?1.2%，優(yōu)于化療方案，非突變?nèi)巳河行手挥?.1%，而恰恰由于歐美人群和東亞人群非小細胞肺癌患者EGFR突變?nèi)巳捍嬖诰薮蟛町?，使得易瑞沙在東亞表現(xiàn)出優(yōu)越的療效。在篩選病人上，曾提出東亞人群、婦女、未吸煙人群是該藥的理想人群，目前更準確的提法應該是EGFR突變?nèi)巳骸?

　　同樣著名的靶向藥物格列衛(wèi)，對費城染色體（ph）陽性的白血病和淋巴癌患者具有卓越的療效。該藥較傳統(tǒng)治療在療效和安全性上都取得了顯著提升。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，格列衛(wèi)不但能針對ph陽性的腫瘤，同時其還能精準治療c-kit陽性的胃間質(zhì)瘤。

　　靶向藥為方向

　　從數(shù)量來看，目前超過三分之一的新藥屬于靶向藥物，以靶向藥物代表的精準藥物已成為研究的方向。

　　靶向藥物已從早期的器官靶向或組織靶向藥物，發(fā)展到分子層面或基因層面，這一層面的靶向藥物才算真正的精準治療。

　　第一個被廣泛認可的分子靶向藥物為美羅華。該藥為基因泰克公司研制于1997年上市，其靶向于B細胞的CD20基因表達，故對CD20陽性的非霍其金淋巴瘤具有明顯的治療效果。

　　目前分子靶向藥物主要集中在抗腫瘤用藥，針對的靶點除了前面提到的EGFR、ph、c-kit和CD20外，還主要包括VEGF、PDGF、HER2、K-ras、c-Met、ALK、mTOR、B-Raf、HDAC、CTLA4和PD1等。

　　僅在非小細胞肺癌這一常見惡性腫瘤方面，傳統(tǒng)觀念認為其大部分與EGFR和K-ras有關，為此開發(fā)出易瑞沙、特洛凱和恩度等品種。更多的新研究則發(fā)現(xiàn)，非小細胞肺癌中還有不少與ALK、HER2等基因表達異常有關，比如大約3%～7%的非小細胞肺癌存在ALK基因異常。根據(jù)這一研究結果，第一個針對間變性淋巴瘤激酶（ALK）的靶向藥品XALKORI（crizotinib）獲批。

　　目前全球已經(jīng)批準了數(shù)十種靶向治療藥物，廣泛用于多種惡性腫瘤疾病和一些自身免疫相關疾病。根據(jù)2014年的銷售數(shù)據(jù)，目前全球最暢銷的十大藥物中就包括美羅華、安維汀和赫賽汀3個靶向藥物。

　　目前靶向藥物市場已經(jīng)超過430億美元，市場的大幅增長也吸引了更多的制藥企業(yè)投身于靶向藥物的研發(fā)。最近幾年，靶向藥物獲批的速度大幅加快，根據(jù)FDA的數(shù)據(jù)，2013年至今短短2年半的時間獲批的靶向藥物達19種，包括2種自身免疫性疾病用藥和17種抗腫瘤靶向藥物。

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    以靶向藥物為代表的精準藥物研發(fā)并不僅限于惡性腫瘤。正如奧巴馬提到的囊性纖維化案例，精準藥物也有望用于其他疾病，如自身免疫性疾病、先天性遺傳病、艾滋病、糖尿病、阿爾茨海默癥及心血管疾病等，都具有潛在的價值。比如在阿爾茨海默癥領域，目前雖然發(fā)病原因并不清楚，但若通過大規(guī)模的基因篩查，有可能從基因缺陷方面找到部分致病原因。

　　新藥研發(fā)瓶頸

　　不過我們也要看到，最新獲批的這些藥物，真正算是精準藥物的并不多，還有一部分僅是靶向藥物直達病灶，減少藥物對正常機體損傷。

　　目前精準治療還有很多基礎研究需要補充。一方面，僅有極少部分的惡性腫瘤與基因缺陷的相關性被發(fā)現(xiàn)；另一方面，患者的基因數(shù)據(jù)庫還不完善，更多患者進入基因數(shù)據(jù)庫還需要全社會的努力，而基因數(shù)據(jù)庫的全球共享也并非一朝一夕可以解決。

　　還有一個問題不容忽視：精準藥物研發(fā)特別強調(diào)個性化，但任何一個疾病都非常復雜。特別是癌癥，被認為是“系統(tǒng)性疾病”，單一靶點的治療效果未必理想。而強調(diào)個性化會導致研發(fā)和治療成本大增，會導致大量的新藥成為罕見病用藥，這將大幅推高癌癥的整體社會醫(yī)療成本。

　　下篇

　　中國靶向藥機會

　　靶向藥物相比于傳統(tǒng)的化療藥物，作用靶點更精準，對于某些特定類型的惡性腫瘤擁有較為理想的療效，同時靶向的特點減少了藥物對于正常器官組織的損傷，因此靶向藥物上市后很快就被臨床認可，加之較高的治療費用，使得靶向藥物市場增長迅速。2010～2014年，靶向藥物樣本醫(yī)院年均復合增速達20.1%，高于抗腫瘤用藥市場的平均增速。

　　市場全覽：現(xiàn)狀與差距

　　中國也正在籌劃中國版的精準醫(yī)療計劃。鑒于中國在基因庫建設、基因測序水平和醫(yī)療投入等方面與美國有較大差距，因而中國會加大這些領域的投入，比如衛(wèi)計委于近期公布了首批腫瘤基因測序臨床應用試點單位名單，加快基因測序工作的推進。

　　另一方面，中國精準醫(yī)療也需要有側重和特色，比如中國常見病病毒性肝病的研究，以及傳統(tǒng)醫(yī)療的精準化研究等。

　　中國的靶向藥物研究雖然與美國有較大差距，但隨著新藥創(chuàng)制計劃的推動，中國的靶向藥物研究也陸續(xù)獲得了一些成果。在靶向藥物最為活躍的抗腫瘤領域，目前獲批的具有自主知識產(chǎn)權的靶向抗癌藥物已有6個，包括：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）、重組人5型腺病毒注射液（安柯瑞）、重組人p53腺病毒注射液（今又生）、碘131美托昔單抗（利卡?。?、?？颂婺幔▌P美納）和阿帕替尼（艾恒）。不過，從市場表現(xiàn)來看，部分國產(chǎn)靶向藥物并未得到臨床認可。

　　中國靶向抗腫瘤藥物市場目前絕大部分依然被跨國企業(yè)的品種占據(jù)，除了自主研發(fā)的品種外，還有14個跨國藥企的靶向抗腫瘤藥進入了中國市場，包括利妥昔單抗（美羅華）、曲妥珠單抗（赫賽?。⒁榴R替尼（格列衛(wèi)）、吉非替尼（易瑞沙）、貝伐珠單抗（安維?。?、厄洛替尼（特洛凱）、西妥昔單抗（愛必妥）、索拉非尼（多吉美）、尼妥珠單抗（泰欣生）、舒尼替尼（索坦）、克唑替尼（賽可瑞）、尼洛替尼（達希納）、達沙替尼（施達賽）和拉帕替尼（泰立沙）。

　　經(jīng)典品種為什么常青

　　[案例]美羅華、赫賽汀、格列衛(wèi)

　　美羅華、赫賽汀和格列衛(wèi)是3個經(jīng)典靶向抗癌藥物，樣本醫(yī)院累計銷售額達18.23億元，占據(jù)了靶向藥物市場的50%份額。作為典型的精準藥物，三大品種何以能保持較高的增長速度？

　　美羅華只適合用于CD20陽性的B細胞淋巴瘤。這一細分市場盡管患者總數(shù)并不多，但美羅華對這些類別的淋巴瘤具有特效，且篩選CD20陽性的B細胞淋巴瘤并不困難，這就使得當醫(yī)生面對常規(guī)化療效果有限的該類別的淋巴瘤，無疑會考慮首選美羅華。

　　赫賽汀的情況類似。其定位為HER2陽性的晚期乳腺癌，這一檢測同樣已臨床應用廣泛，赫賽汀對該類別乳腺癌的療效遠高于陰性患者，看似目標患者減少了很多，但剩余的目標患者恰恰都是赫賽汀最適合的類型。

　　此外，美羅華和赫賽汀目前在中國市場并無對手。

　　近幾年來，中國陸續(xù)上市了尼洛替尼和達沙替尼，這兩個品種目前定位為格列衛(wèi)耐藥的患者類型。但由于格列衛(wèi)的耐藥并不嚴重，加之不少患者都享有用藥一段時間免費使用格列衛(wèi)的權利，故短期內(nèi)兩個品種難以沖擊格列衛(wèi)。

　　肺癌、腸癌如何紅海突圍

　　[案例]賽可瑞PK易瑞沙、特洛凱

　　在肺癌和腸癌兩大領域，目前靶向藥物競爭較為激烈。由于能承受靶向藥物高昂治療費用的患者總數(shù)有限，故作用或靶點類似的藥物競爭就非常激烈。

　　比如同為EGFR類藥物的凱美納上市后，就較大程度沖擊了易瑞沙和特洛凱的市場，兩個品種均出現(xiàn)了不同程度的銷量萎縮。凱美納作為國產(chǎn)藥，更低的價格無疑吸引了不少的醫(yī)生和患者。

　　在腸癌領域，愛必妥和泰欣生也面臨類似的市場競爭。

　　不過，同為非小細胞肺癌的克唑替尼（賽可瑞）情況則有所不同，其精準地針對間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的肺癌。盡管這一類型的肺癌不到肺癌總數(shù)的10%，但賽可瑞對于這類肺癌擁有特別的療效，這使得醫(yī)生面對ALK陽性時首先考慮使用賽可瑞。

　　靶向藥物的核心就是精準地找到合適的患者類型，這一類型不一定要大，但一定要在這一細分類型成為首選。