基因解碼中藥作用機(jī)理“黑匣子”

“中醫(yī)藥現(xiàn)代化需要‘拿來主義’，我們要把所有現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的最新研究成果全面地拿來發(fā)展中醫(yī)藥學(xué)”，這是上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院兒科主任沈朝斌在2008年對中醫(yī)藥現(xiàn)代化的思考。

當(dāng)時(shí)談到現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，他首先提到了基因組學(xué)。時(shí)隔7年，沈朝斌課題組真的讓基因組學(xué)與中藥作用機(jī)理研究“牽起手來”，近日他們公布了一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)：玉屏風(fēng)散方中藥物的煎煮液經(jīng)過干燥、高溫和微波處理后，仍然有大量的微小基因保留活性，它們的存在可能對解釋玉屏風(fēng)散免疫調(diào)節(jié)機(jī)制起到關(guān)鍵作用。

“兩條腿走路”獨(dú)辟蹊徑

中藥發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)是什么？對于這個(gè)問題，在化學(xué)成分層面的研究已經(jīng)走過了近40年的歷程，青蒿素和三氧化二砷這兩個(gè)從復(fù)雜中藥成分中獲得的化合物單體是成功典范。“但這樣成功的例子很少，中藥中真正有效的化學(xué)成分很難找到，多數(shù)情況下單一成分并不能發(fā)揮與中藥飲片相同的藥效?！?/span>

沈朝斌對玉屏風(fēng)散主藥黃芪所含的皂苷、多糖和黃酮等化學(xué)成分一一篩選，發(fā)現(xiàn)它們在實(shí)驗(yàn)研究和臨床治療中都沒有很好地顯現(xiàn)療效，化學(xué)成分這條路走不通。除了化學(xué)成分,中藥里還蘊(yùn)含著什么能夠?qū)θ梭w起作用呢？

他決定兩條腿走路，“中藥里面是否含有能夠改變基因或者調(diào)節(jié)基因表達(dá)的microRNA（微小核糖核酸，簡稱miRNA）”，如果有，那么就可以從基因?qū)用鎭斫忉屩兴幍淖饔脵C(jī)理了。但是核糖核酸極易降解，操作一不小心就會(huì)失去活性，更不用說煎煮這樣的高溫處理了。沈朝斌幾乎是抱著零發(fā)現(xiàn)的預(yù)期對黃芪煎煮液進(jìn)行miRNA的基因測序，沒想到卻獲得了激動(dòng)人心的發(fā)現(xiàn)，“在黃芪煎煮液中有993萬個(gè)miRNA，這些都是能夠喝下的基因片段。”

眾所周知，基因是遺傳信息的載體。如果人體疾病靶基因上的信息能夠被吃下去的某些基因片段改寫，使疾病基因的表達(dá)被抑制或者直接被降解，自然“藥到病除”，這就是基因調(diào)控作用。黃芪煎煮液中的miRNA恰恰保留了被稱作“種子區(qū)域”的核心部位，其具有的基因調(diào)控作用活性沒有改變，這為進(jìn)一步尋找與之配對的人體靶基因奠定了基礎(chǔ)。

中醫(yī)藥補(bǔ)氣“基因說”

黃芪在玉屏風(fēng)散方中內(nèi)可補(bǔ)脾肺之氣，外可固表止汗。沈朝斌在黃芪飲片煎煮液miRNA譜中確定了1 個(gè)保守的miRNA 和9個(gè)新發(fā)現(xiàn)的miRNA，并對它們進(jìn)行靶基因的預(yù)測，也就是在人體中尋找與它們般配的“相親對象”。既然黃芪補(bǔ)氣，他們首先想到尋找發(fā)揮補(bǔ)氣作用的靶基因。

果然，在預(yù)測出來的靶基因中有一個(gè)基因與黃芪的一個(gè)miRNA的作用位點(diǎn)能夠起到生物節(jié)律的調(diào)整作用。生物節(jié)律可以簡單地看作生物鐘，它調(diào)節(jié)全身各種器官以24小時(shí)為周期發(fā)揮作用。人有時(shí)體力充沛，情緒飽滿，精神煥發(fā)，而有時(shí)卻感到渾身疲乏，情緒低落，精神萎靡，這些變化都遵循生物節(jié)律，而后者恰恰是中醫(yī)所講氣虛的表現(xiàn)。沈朝斌認(rèn)為這個(gè)靶基因的重要性就是從中醫(yī)角度看可以用來解釋人為什么要補(bǔ)氣。

“補(bǔ)氣藥的作用原理能夠從基因中找到定位”，一些針灸醫(yī)生得知沈朝斌找到了“補(bǔ)氣基因”，他們想知道針灸也有很好的補(bǔ)氣效果，是否能從基因角度加以解釋？

沈朝斌認(rèn)為完全行得通，只要像研究補(bǔ)氣藥一樣監(jiān)測針灸前后人體中“補(bǔ)氣基因”表達(dá)的改變就可能有所收獲?！艾F(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段并沒有將中醫(yī)藥的整體性割離，反倒證實(shí)了中醫(yī)藥是通過多靶點(diǎn)多途徑對人體進(jìn)行調(diào)節(jié)的治療方法?！?/span>

中藥療效“進(jìn)化說”

為什么中草藥能夠治病？沈朝斌選擇從生物進(jìn)化角度解釋這個(gè)問題：“miRNA是生物進(jìn)化過程中最早產(chǎn)生的，比DNA和RNA都要早，所以miRNA在生命起源時(shí)是植物與動(dòng)物共有的。人類在進(jìn)化過程中基因受多重影響而發(fā)生突變或病變，導(dǎo)致疾病的發(fā)生，這就需要補(bǔ)充原始的基因修飾自身不好的基因，從而恢復(fù)到原來的健康狀態(tài)。”

這不僅解釋了為什么植物細(xì)胞中的物質(zhì)能夠跨界影響甚至調(diào)控動(dòng)物的生理功能，并且提醒我們越是原始的東西越可能對人體有利，比如人參。人參是地球上最古老的孑遺植物之一，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載中國4000年前就已經(jīng)形成了人參藥用的精髓。沈朝斌認(rèn)為中草藥大多為古老的植物物種，其中的原始基因能夠幫助我們“修補(bǔ)壞掉的零部件”。

在他看來，正因?yàn)橹兴幨俏覈?dú)有的植物遺傳資源，所以把中草藥miRNA的基因譜系列出是中國人應(yīng)該首先掌握的。“有了完整的常用中草藥基因譜系，就有了解釋中藥作用機(jī)理的新途徑，通過這一途徑的研究，在病理、藥物作用機(jī)制和靶點(diǎn)明確后中成藥將更易被國際認(rèn)可。”